В первой части главная героиня Айя Бреа разбиралась со злобными митохондриями в Нью-Йорке, которых она с честью и помощью игрока смогла победить. В течение трех последующих лет по всей территории США наблюдался ряд связанных с митохондриями несчастных случаев. Однако вскоре все успокоилось, и бедные американцы смогли вздохнуть свободно. Пока 9 сентября 2000 года не произошло следующее: митохондриальные мутанты появились в Башне Акрополис, которая находилась в самом центре Лос-Анджелеса. Спецназ, посланный на выяснение обстановки, пропал бесследно, а вертолет, производящий высадку десанта на крышу башни попросту взорвался. ФБР вызвали на место трагедии новосформированное подразделение МИСТ, основная задача которого - борьба с митохондрическими проявлениями.